NUEVOS HALLAZGOS SOBRE LOS MECANISMOS CELULARES QUE CONTROLAN EL ENVEJECIMIENTO

1964 Stanley Skoryna junto con 38 científicos partieron hacia la Isla de Pascua, éstos recolectaron cientos de especies de plantas y animales, así como muestras de sangre y saliva de los 849 residentes.
Sin embargo, el mejor hallazgo lo aportó un tubo de ensayo lleno de tierra; contenía una bacteria que sintetizaba un compuesto químico defensivo con una propiedad extraordinaria, la capacidad de prolongar la vida en diversas especies. Varios equipos han demostrado que la sustancia, denominada rapamicina, hace aumentar la esperanza de vida máxima de ratones de laboratorio.
A menudo, algunas afirmaciones poco fiables sobre el retraso del envejecimiento se refieren a datos que indican un incremento en la esperanza media de vida, algo que se puede conseguir mediante antibióticos u otros fármacos que evitan la muerte prematura pero no influyen sobre el envejecimiento.
Por el contrario, un aumento de la esperanza de vida máxima (se calcula como el promedio de la edad alcanzada pro el 10% de la población que más años vive) es una característica distintiva de un retraso en el envejecimiento.
Durante años, la esperanza por descubrir compuestos que aplazaran la senectud había sufrido altibajos. El optimismo se disparó con la identificación de mutaciones génicas que prolongaban la esperanza de vida máxima en animales y con el descubrimiento del modo en que la restricción calórica ejercía el mismo efecto en numerosas especies.
Sin embargo, los progresos, con todo lo que prometían, no dieron con ningún medicamento que pudiese estirar el límite máximo de la vida de un mamífero. Aunque la restricción calórica ejerce ese efecto y, además, retrasa el cáncer, la neurodegeneración, la diabetes y otras enfermedades relacionadas con la edad en ratones, en la mayoría de los casos someterse a dietas muy rigurosas no constituye una opción viable.

En 2006 el reverastrol, compuesto del vino tinto, reproduce algunos de los efectos de la restricción calórica en ratones, permitiría traspasar la frontera de la senectud tras demostrarse que eliminaba los efectos perjudiciales de las dietas ricas en grasas. Pero más tarde se observó que tal sustancia, que se cre actúa sobre ciertas enzimas, las sirtuínas, no lograban prolongar la esperanza de vida máxima de ratones que seguían una dieta normal.
En 2009 se anunciaron los resultados obtenidos con la rapamicina, el compuesto prolongaba un 12% la esperanza de vida máxima de los ratones en tres experimentos paralelos financiados por el Instituto Nacional del Envejecimiento de EE.UU. Y además, el fármaco aumentaba en un tercio la supervivencia media de ratones de avanzada edad, en principio demasiados envejecidos como para poder responder al tratamiento.
TOR (target of rapamycin) la diana de la rapamicina y el gen que la codifica; se está investigando en profundidad en los ámbitos de la gerontología y medicina aplicada. Los estudios en animales y humanos indican que la inhibición de la versión de esta proteína en células de mamíferos (mTOR) reduce el riesgo de padecer las principales dolencias asociadas a la edad, entre ellas el cáncer, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la degeneración miocárdica, la diabetes de tipo 2, la osteoporosis y la degeneración macular.

¿CÓMO FUNCIONA TOR?
1972 extrajeron un inhibidor fúngico denominado rapamicina, esperaban utilizarlo para tratar las infecciones por levaduras. Pero entonces, los que estudiaban sus propiedades en cultivos celulares y en el sistema inmunitario de animales descubrieron que la sustancia frenaba la proliferación de las células inmunitarias, lo que hizo orientar su desarrollo hacia la prevención del rechazo de órganos trasplantados.
En 1999 la rapamcina recibió la aprobación de la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos de EE.UU para su uso en pacientes a los que se había trasplantado un riñón. En el decenio de los ochenta se reveló que el fármaco también inhibía el crecimiento tumoral, y desde 2007 se han aprobado dos derivados para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, temsirolimus de Pfizer y everolimus de Novartis.
En 1991, se identificó la diana ancestral al descubrir que la rapamicina inhibía los efectos de dos genes TOR1 y TOR2 que dirigen el crecimiento en levaduras. Tres años más tarde, varios investigadores, aislaron de forma independiente el gen TOR de mamíferos.
Actualmente se sabe que numerosas especies de gusanos, insectos y plantas poseen genes TOR para controlar el crecimiento celular.
El gen codifica una enzima que interacciona en el citoplasma con otras proteínas para formar un complejo, TORC1, que supervisa numerosas actividades celulares relacionadas con el crecimiento. La rapamicina afecta sobre todo a TORC1. La enzima TOR también forma parte de un segundo complejo, menos conocido denominado TORC2.
Además TOR funciona como un sensor del estado nutricional; cuando hay abundancia de alimento, su actividad aumenta, lo que empuja a las células a producir más proteínas y a dividirse.
Pero cuando escasea, TOR se apacigua y frena la síntesis de proteínas y la división celular, lo que permite economizar recursos. Al mismo tiempo se intensifica la autofagia, proceso en el que las células degradan sus componentes defectuosos, como proteínas deformes o mitocondrias disfuncionales. Ello genera subproductos aprovechables como combustible o materiales de construcción. Los ratones recién nacidos dependen de la autofagia para obtener energía antes de iniciar la lactancia. Cuando vuelve a haber comida, el equilibrio entre TOR y la autofagia se invierte: la actividad del primero aumenta y la segunda se reduce.
Las rutas de señalización dirigidas por TOR y por la insulina en animales se hallaban interrelacionadas, la insulina, después de una ingesta, advierte al músculo y otras células que absorban glucosa de la sangre para obtener energía.
Pero además, la insulina es un factor de crecimiento: ella y otras proteínas ayudan a acelerar la ruta TOR un comportamiento que lleva a las células del organismo a crecer y proliferar en respuesta aun aporte de nutriente. Otra característica reside en la conexión entre la ruta de TOR y la de la insulina, que incluye un bucle de retroinhibición: con la estimulación de TOR las células se vuelven menos sensible a las señales de la insulina. Por tanto, cuando existe una sobrealimentación crónica, TOR se activa en exceso y las células responden cada vez menos a la insulina, de hecho, esa resistencia a la insulina puede dar lugar a un aumento de la glucosa en sangre y ala diabetes, además de otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como las cardiopatías.



INVESTIGACIÓN Y CIENCIA MARZO 2012