FRANCIS MOJICA
“Hicimos que algo que no interesaba a casi nadie le interesase a todo el mundo”
El investigador de la Universidad de Alicante descubrió que el CRISPR era un sistema inmune de las bacterias y abrió las puertas a uno de los campos más prometedores en biotecnología
Francis Mojica (Elche, España, 1963) ha dedicado toda su vida a estudiar mecanismos biológicos fundamentales que solo interesan a un puñado de científicos. Sin embargo, la semana pasada, en Bilbao, en el encuentro de biotecnología Biospain, era una pequeña estrella. En una conferencia celebrada la mañana del jueves, el investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC Lluis Montoliú lo había presentado como serio candidato al Nobel y la afirmación no parecía inverosímil.
El trabajo de Mojica y su equipo salió de la periferia científica en 2005, después de años tratando de comprender qué eran unas curiosas repeticiones bautizadas como CRISPR que se encuentran en el genoma de los procariotas. Se trata de una secuencia de ADN bacteriano con tramos cortos que se repiten a intervalos regulares y que se leen igual aunque tengan la orientación invertida. El investigador de la Universidad de Alicante descubrió que aquello era un sistema inmunológico que utilizan bacterias y arqueas para defenderse de las infecciones de virus o de las intromisiones de cualquier tipo de material genético dentro de la célula que pueda suponer una amenaza.
“Descubrir que era un sistema inmunológico hizo que muchos grupos se pusieran a trabajar con estos sistemas para saber cómo funcionaba. Hicimos que algo que no interesaba a casi nadie le interesase a todo el mundo”, explica Mojica. Después, investigadoras como Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier observaron que podían utilizar esas secuencias para introducir cambios en el genoma de los seres vivos. Las posibilidades para la biotecnología eran tremendas, desde la supresión de defectos genéticos en humanos a la creación de variedades vegetales más interesantes, y en los años posteriores la técnica ya ha atraído millones de dólares para tratar de desarrollar todo tipo de aplicaciones comerciales.
Pregunta. Las herramientas que ofrece el CRISPR ofrecen muchas posibilidades, pero los expertos reconocen que aún no son perfectas. ¿Qué falta para que lo sean y puedan tener aplicaciones que nos lleguen a todos?
No vi el potencial de aplicación para la edición genética de nuestro descubrimiento
Respuesta. Ahora se están empleando ya las herramientas con gran eficacia para hacer modificación genética en muchísimos animales, plantas, embriones... y está funcionando bastante bien. Eso me hace pensar que, aunque la técnica no es perfecta, está cerca de ello. Yo diría que es probable que se generen procedimientos estándar e incluso kits para utilizar esta técnica con total fiabilidad. Esto es una apreciación personal.
Yo entiendo que los que trabajan con esta técnica, algo que yo no hago, dicen que los off targets [fallos del sistema] no son preocupantes. Esto significa que puede que ocurra ocasionalmente algún cambio en algún sitio distinto del que tú quieres que vaya este Cas9 [la proteína que hace de tijera en el sistema de edición genética] y corte. Ocasionalmente se va a otro sitio, pero la consecuencia es equivalente a mutaciones que sufrimos continuamente. Ahora ya se están desarrollando variantes de estas tijeras Cas9 que no toleran absolutamente ninguna diferencia entre tu guía y la diana. Estoy sorprendido porque pensaba que todo el mundo iba a dejar las herramientas anteriores para utilizar estas, pero no es así. Eso puede ser porque no funcionan muy bien o que no es tan grave el problema de las otras proteínas no mejoradas.
P. ¿En qué consistió el artículo en el que sacaron de la oscuridad este mecanismo inmunológico que es el CRISPR?
R. Nosotros propusimos que aquello que nadie sabía para qué servía, que tenían la mayoría de los procariotas, era un sistema inmunológico. Pero aquello no era un paso para el desarrollo de la técnica, aunque tenga que ver. Eso tenía mucha importancia dentro del campo de la microbiología.
P. ¿Han seguido trabajando en su equipo con esos sistemas?
R. Seguimos trabajando en estos sistemas en algo que no le importa a casi nadie, de momento, como sucedía con el CRISPR. El sistema de inmunidad funciona adquiriendo secuencias del invasor que incorporan las agrupaciones CRISPR. Se inmuniza de forma específica frente al invasor. Ese es el primer paso. Después, hay un paso que es el de la interferencia, el del corte de una diana guiada por esa información que cogió al principio. Lo que a todo el mundo le importa ahora y en lo que se basa la técnica es en esa última parte. Nosotros trabajamos en la primera parte, en cómo el sistema es capaz de reconocer al invasor, distinguiendo un material genético que está invadiendo la célula de su propio genoma. Este sistema coge ARN y ADN, lo coge del invasor o del propio genoma de la bacteria y si ocurre esto, se genera una autoinmunidad que mataría a la bacteria: una reacción autoinmune. Esto podría ocurrir y sabemos que pasa de vez en cuando, con una probabilidad mucho menor de que coja material genético del invasor. También sabemos que de algunos invasores coge mucho más material genético que de otros. Genera inmunidad preferentemente frente a determinado tipo de moléculas y frente a determinadas regiones de esas moléculas. No tengo ni idea de por qué. La aplicación posible de esto, en teoría, es que uno podría transferir un sistema de inmunidad adquirida, capaz de aprender, a una planta o a un animal.
P. Cuando observó el sistema CRISPR y vio que era un sistema inmune ¿reconoció el potencial para la biotecnología?
R. No vi el potencial y no lo sabía por ignorancia general sobre biología molecular. Quien es conocedor de que los sistemas de reparación de roturas de ADN que tenemos permiten editar genomas y sabe que hay un sistema que corta ADN, inmediatamente unes por un lado algo que corta y por otro lado algo que repara cortes y piensa que eso da opción a editar un genoma. Eso yo no lo sabía. No sabíamos cómo funcionaba el sistema. Sabíamos que era un sistema de inmunidad pero no sabíamos que la inmunidad era consecuencia de un corte en el material genético.
P. ¿Cuáles son las aplicaciones más cercanas de la tecnología que se ha desarrollado a partir de aquel descubrimiento?
R. Lo que tiene más posibilidades de futuro, porque es lo más sencillo y es más difícil meter la pata, es lo que se llama terapia ex vivo. Se cogen células, en este caso sanguíneas, linfocitos T, del sistema inmune, se retiran del cuerpo y se tratan con CRISPR Cas9, para modificar su información genética, programándolas para que sean capaces de dirigirse a células del sistema inmune frente a células cancerígenas. Cogen esa célula, la sacan, las manipulan, las modifican, comprueban que no han metido la pata y que no han producido ningún cambio no deseado y las devuelves al organismo. Como se lo devuelves al mismo organismo del que la has extraído, no hay una reacción inmune contra esas células, y van a ir contra unas células cancerígenas y en teoría las van a destruir. Eso se está haciendo ahora mismo en EE UU y China y tiene buenas expectativas. En el futuro, lo ideal sería hacer lo que se está haciendo en animales, que es inyectarlo directamente en sangre.
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